Preparati ad affrontare la più pericolosa malattia che abbia mai afflitto il Regno dei Funghi… È arrivata la Gravitombolite! Chi ne viene colpito, si gonfia inesorabilmente come un pallone e comincia a rotolare, il che non è soltanto fastidioso, ma anche alquanto imbarazzante! Fortunatamente accorre in soccorso la dinamica coppia del paese, Mario e Luigi, che vengono convocati per sgonfiare l'epidemia.

Nel frattempo… nel cuore della foresta, Bowser, l'eterno mascalzone, sta ingoiando un fungo dallo strano aspetto, che pare conferire la capacità di annientare Mario. Che ingenuo! Ingannato da un imbroglione più abile di lui (un certo Sogghigno), Bowser diventa una specie di aspirapolvere a forma di Koopa e decide che se non può sconfiggere Mario e Luigi… allora li ingoierà... facendone un sol boccone!

Ed eccoci qui. Mario e Luigi stanno cercando una via d'uscita dal corpo di Bowser per sconfiggere la terribile maledizione della Gravitombolite. Bowser si dirige verso il proprio castello per proteggerlo dal malefico Sogghigno, che invece sta tramando nell'ombra per sferrare un attacco e conquistare l'intero regno dei Funghi...